Utilisation de marqueurs génétiques des facteurs de risque vasculaire comme outil pour mieux comprendre leur relation avec le déclin cognitif et la démence en population générale – VASCOGENE

Avec l'expansion de la longévité, le nombre de cas de démence devrait tripler au cours des 40 prochaines années. Retarder l'apparition de la démence et de la maladie d'Alzheimer (MA) de seulement quelques années pourrait avoir un impact majeur sur leur prévalence à l’échelle de la population. À ce jour aucune stratégie de prévention spécifique efficace n’est disponible. Les facteurs de risque (FDR) vasculaires sont modifiables et, compte tenu de la forte relation entre les maladies vasculaires cérébrales et la démence, ils pourraient constituer des cibles importantes pour des approches préventives de la démence. Améliorer notre compréhension des liens entre les FDR vasculaires et la démence est donc primordial. Plusieurs études ont montré que les FDR vasculaires, en particulier l'hypertension, le diabète et l'obésité, étaient associés à un risque accru de démence, mais les résultats sont hétérogènes. Chez les personnes âgées, la mesure des FDR et leur lien avec la démence pourraient être biaisés, en raison de comorbidités, de prises concomitantes de médicaments modifiant les FDR, du risque compétitif de mortalité, etc. Par ailleurs, les mesures cliniques de FDR sont souvent très variables dans le temps, et une mesure unique peut conduire à des erreurs de classification du risque.
Récemment, les études d'association génétique pangénomiques (GWAS) ont permis la découverte de nombreux variants génétiques communs associés à un risque accru de développer des FDR vasculaires. Bien que l'effet individuel des variants génétiques soit généralement faible, leur effet combiné, par exemple dans un score de risque génétique, peut être important. Les variants génétiques ne sont pas exposés au problème de variabilité de mesure des FDR cliniques; de plus, ces variants génétiques à risque peuvent être détectés tôt, avant que les FDR ne deviennent cliniquement évidents, et pourraient être mieux corrélés à la durée d'exposition aux FDR vasculaires que les FDR cliniques. Ils pourraient donc être utiles pour identifier les individus à haut risque de déclin cognitif et de démence liés aux facteurs vasculaires, qui pourraient constituer une population cible pour de futurs essais thérapeutiques préventifs.
Nous proposons d'utiliser les données d'une grande cohorte française en population générale (étude des 3 Cités [3C]), pour étudier l’association de marqueurs génétiques de risque vasculaire avec la démence, le déclin cognitif et le vieillissement cérébral structurel en IRM. Nos objectifs sont: (1) tester l’association de scores de risque génétique vasculaires (VGRS) avec la démence incidente et le déclin cognitif ; (2) tester l’association de VGRS avec divers marqueurs IRM de vieillissement cérébral structurel; (3) examiner la causalité des associations des FDR vasculaires avec la démence, le déclin cognitif et le vieillissement cérébral structurel, à l'aide de randomisation mendélienne ; (4) étudier l'utilité clinique des VGRS pour prédire le risque de démence en testant leurs propriétés de discrimination et classification de risque. Nous solliciter un financement pour des analyses épidémiologiques et de statistique génétique, un génotypage ciblé de quelques variants génétiques imputés de façon peu fiable, la maintenance des serveurs informatiques, la mesure de biomarqueurs sanguins du risque vasculaire et des missions. Nous avons pré-planifié de répliquer ou étendre nos résultats au sein d’une autre grande étude de population générale, la Framingham Heart Study (financement indépendant).
Alors que l’indication de traiter les FDR vasculaires est incontestable pour réduire le fardeau des maladies vasculaires, l'impact des traitements de FDR vasculaires sur le risque de démence n'est pas clair, ainsi que le moment optimal pour l’intervention. Les informations obtenues par ce projet pourraient contribuer à optimiser la conception de futurs essais thérapeutiques sur l'impact des traitements de FDR vasculaires sur le risque de démence.